DFG
Deutsche Forschungsgemeinschaft
Kontakt an der Medizinischen Fakultät: Prof. Dr. G. Schett, Medizinische Klinik 3
Kontakt an der Medizinischen Fakultät: Prof. Dr. K. Amann, Nephropathologische Abteilung
Kontakt an der Medizinischen Fakultät: Prof. Dr. H.J. Jäck, PD Dr. D.A. Mielenz (Molekular-Immunologische Abteilung), Prof. Dr. D. Vöhringer (Infektionsbiologische Abteilung)
Der Forschungsverbund „Modulation der Transplantat-gegen-Wirt- und Transplantat-gegen-Leukämie-Immunreaktionen nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation” (TRR 221) wird für vier Jahre von 2018 bis 2021 finanziert (Forschungsbericht TRR 221). Die beteiligten Wissenschaftler wollen gemeinsam Wege finden, die allogene Stammzelltransplantation zukünftig sicherer und erfolgreicher zu machen, indem Krankheitsrückfälle vermieden und Transplantationskomplikationen vermindert werden.
Für Patienten mit einer Leukämie- oder Lymphomerkrankung ist die Chemotherapie die wichtigste Behandlungsform. Allerdings bildet sich bei einem Teil der Patienten die Erkrankung trotz Chemotherapie nicht zurück, oder sie tritt nach einem ersten Therapieerfolg erneut auf. In vielen Fällen ist dann die allogene Blutstammzelltransplantation die einzige Heilungsmöglichkeit. Deren Wirksamkeit beruht darauf, dass gesunde Stammzellen und Immunzellen eines Spenders die Blutbildung des Patienten ersetzen sowie noch vorhandene Leukämiezellen bzw. Lymphomzellen zerstören. Diese wichtige Leistung des Spenderimmunsystems wird als Transplantat-gegen-Leukämie-Effekt (graft-versus-leukemia, GvL) bezeichnet. Der GvL-Effekt ist allerdings nicht bei allen Patienten ausreichend stark, um einen Rückfall der Leukämie- oder Lymphomerkrankung zu verhindern. Weiterhin bleiben die immunologischen Wirkungen des Spenderimmunsystems nicht immer auf die Bekämpfung der Leukämie- oder Lymphomerkrankung beschränkt, sondern können sich auch gegen gesundes Körpergewebe des Patienten richten, was in der sogenannten Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung (graft-versus-host-disease, GvHD) resultiert. Die GvHD greift insbesondere die Haut, die Leber und den Darm an, bei der chronischen Variante sind aber auch zahlreiche andere Körpergewebe betroffen. An diesen zentralen Herausforderungen der Transplantationsmedizin setzt der TRR 221 an.
Im SFB untersuchen die beteiligten Wissenschaftler im Projektbereich A innovative Verfahren der T-Zell-Programmierung und -Reaktivierung (z. B. gentechnischer Transfer von T-Zell-Rezeptoren und chimären Antigen-Rezeptoren, Einsatz von multi-spezifischen Antikörpern, Immun-Checkpoint-Modulatoren und Minorhistokompatibilitätsantigen-spezifischen T-Zellen) für die gezielte Verstärkung des GvL-Effekts. Im Projektbereich B entwickeln die Wissenschaftler neue Strategien für die effektive Verhinderung oder Behandlung der GvHD durch die spezifische Modulation von Zellsignalwegen, regulatorischen Netzwerken der angeborenen und erworbenen Immunität sowie pathogenitätsrelevanter Kofaktoren (z. B. Gewebeentzündungsvorgänge und Mikrobiom-Veränderungen). Die Strategien zur Stärkung des GvL-Effekts werden jeweils hinsichtlich ihrer Auswirkungen auf die GvHD untersucht, während umgekehrt GvHD-supprimierende Interventionen bezüglich ihres Einflusses auf die GvL-Wirkung getestet werden. Erfolgversprechende Strategien dieser grundlagenwissenschaftlichen Arbeiten sollen mittelfristig in klinischen Studien überprüft werden, um die Sicherheit und Wirksamkeit der allogenen Stammzelltransplantation nachhaltig zu verbessern.
Kontakt an der Medizinischen Fakultät: Prof. Dr. A. Mackensen, Medizinische Klinik 5
Kontakt an der Medizinischen Fakultät: Prof. Dr. Christoph Becker, Medizinische Klinik 1
Im Mittelpunkt der Forschung steht auch 5-Methylthioadenosin (MTA). Die Gewebskonzentrationen von MTA, einem wichtigen Intermediär des Methionin- und Polyaminstoffwechsels, sind bei vielen Tumoren aufgrund einer Defizienz der Methylthioadenosin-Phosphorylase (MTAP) erhöht. Die Bedeutung erhöhter MTA-Spiegel liegt nicht nur in der Blockade der zellulären Antwort auf Interferone, sondern auch in der Stimulation der migratorischen Aktivität von Krebszellen und der immunsuppressiven Wirkung auf T-Lymphozyten. Ziel ist es, durch den Einsatz geeigneter Inhibitoren des MTAP/MTA-Signalweges das metastatische Potenzial von Krebszellen zu reduzieren und über eine Wiederherstellung der tumorspezifischen T-Zellfunktion die Effektivität zellulärer immuntherapeutischer Ansätze bei Melanom und Nierenzellkarzinom zu verbessern.
Gegenstand der Untersuchungen ist auch das Hitzeschockprotein Hsp90, das eine essenzielle Rolle bei der Stabilisierung von Proteinen spielt, die unter anderen als Regulatoren von Stoffwechsel und Blutgefäßneubildungen in Tumoren fungieren. Die medikamentöse Blockade von Hsp90 stellt daher einen interessanten Ansatz in der Tumortherapie dar, und die geplanten Untersuchungen zum Einfluss von Hsp90-Inhibitoren auf den Tumorstoffwechsel sollen die Basis für den klinischen Einsatz dieser Inhibitoren bei Tumoren des Magen-Darm-Traktes schaffen.
Schließlich beschäftigen sich zwei Projekte mit der Entwicklung und Bereitstellung von empfindlichen Methoden für die quantitative Bestimmung von Stoffwechselprodukten und deren Umsatz in Zellen und Geweben sowie von Peptiden und Proteinen, welche bei der Vermittlung von tumorspezifischen Veränderungen des Stoffwechsels auf Progression und Entkommen der Tumoren vom Immunsystem eine wesentliche Rolle spielen.
Kontakt an der Medizinischen Fakultät: Prof. Dr. A. Mackensen, Dr. M. Aigner, Medizinische Klinik 5
Kontakt an der Medizinischen Fakultät: Prof. Dr. A. Bosserhoff, Dr. S. Kuphal, Institut für Biochemie
Kontakt an der Medizinischen Fakultät: Prof. Dr. F.B. Engel, Nephropathologische Abteilung
Die DFG finanziert seit Juli 2016 eine neue Forschergruppe zum Darmkrebs mit 3,5 Millionen Euro für zunächst drei Jahre. Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der Universitäten Erlangen, Frankfurt und Regensburg untersuchen im Rahmen der Forschergruppe „Cell Plasticity in Colorectal Carcinogenesis“ (FOR 2438) gemeinsam grundlegende Mechanismen zur Entstehung des Darmkrebses. Die Forscher der FOR 2438 untersuchen mit Hilfe komplementärer Ansätze die komplexen molekularen und zellulären Zusammenhänge im Mikromilieu des Darmkrebses, um daraus neue Therapiekonzepte abzuleiten (Forschungsbericht FOR 2438).
Kontakt an der Medizinischen Fakultät: Prof. Dr. Markus Neurath, Medizinische Klinik 1
Im Rahmen der neuen DFG Forschungsgruppe FOR 2886 (PANDORA) sollen die Ursachen der rheumatoiden Arthritis (RA) besser untersucht und verstanden werden. Im Fokus steht hierbei v.a. der Einfluss, den die natürliche Bakterien-Flora bzw. das Mikrobiom sowie eine Reihe von Umweltfaktoren (u.a. Ernährung und Salzkonsum) auf unser Immunsystem ausübt und somit einen Bruch der Immuntoleranz herbeiführen oder auch verhindern kann. Zudem soll besser untersucht werden, warum RA nur bei einem Teil der Menschen, die eine entsprechende Autoimmunreaktion aufweisen, ausbricht, während andere betroffene Menschen über Jahre symptomlos bleiben. Ein besseres Verständnis der ursächlichen molekularen und zellulären Zusammenhänge würde nicht nur neue effektivere und individualisierte Therapiestrategien ermöglichen, sondern v.a. erstmalig Optionen zur Heilung dieser Erkrankung eröffnen. Demensprechend ist im Rahmen von PANDORA auch eine erste Studie geplant, bei der durch sequenzielle Kombination mehrerer therapeutischer Eiweißmoleküle (Biologika) eine Neuprogrammierung des (gegen den eigenen Körper gerichteten) Immunsystems bei RA Patienten erfolgen soll.
Kontakt an der Medizinischen Fakultät: Prof. Dr. Gerhard Krönke und Dr. Mario Zaiss, Medizinische Klinik 3